Метаболизм этанола и формирование алкоголизма

Надо четко представлять, что большинство патологических изменений при алкоголизме основано на действии двух факторов: фактора пристрастия к этанолу и фактора токсического действия этанола. Для понимания последнего рассмотрим метаболизм этанола.

Хроническое употребление алкоголя вынуждает работать все системы, окисляющие алкоголь в организме, в режиме чрезмерной нагрузки. Общепризнано, что при алкоголизме происходит перераспределение удельного веса и значимости различных путей окисления алкоголя. Роль физиологического алкогольдегидрогеназного пути уменьшается, возрастает роль путей превращения алкоголя, не связанных с действием алкогольдегидрогеназы. Микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) и каталазный путь берут на себя до 50% окисления этанола.

Пути участия каталазы в метаболизме этанола пока еще окончательно не определены. Внутри клетки каталаза располагается в пероксисомах, ответственных за окисление значительного числа биологически активных веществ. При хронической алкогольной интоксикации роль каталазного пути окисления возрастает в силу целого ряда причин. Одна из них заключается в том, что основной алкогольдегидрогеназный путь окисления этанола оказывается недостаточным, поскольку он требует присутствия окисленного НАД+, концентрация которого уменьшается при повторяющихся или массивных алкогольных интоксикациях. При изучении экспериментальной модели алкоголизма установлено, что в клетках печени возрастает количество пероксисом и увеличивается их перекисьгенерирующая активность. Установлено также существование в пероксисомах автономной системы полного окисления алкоголя до ацетата (Панченко и др., 1984). По данным А. П. Румянцева с соавторами (1981), при алкоголизме наблюдается несинхронное изменение активности алкоголь и альдегиддегидрогеназы (главным образом в связи с нарастающим дефицитом НАД+). Раньше и более резко снижается в печени активность альдегиддегидрогеназы. В свою очередь, это вызывает увеличение концентрации ацетальдегида (в крови больных алкоголизмом она повышена на 80%). Избыток ацетальдегида приводит к изменению функции и структуры митохондрий в клетках печени, к снижению активности ферментов в важнейших для организма цикле Кребса и пентозофосфатном шунте. Это трагическая для организма ситуация «порочного круга» — ацетальдегид, накапливаясь в условиях злоупотребления алкоголем, поражает перерабатывающие его же системы, что ведет ко все большему накоплению ацетальдегида и соответственно ко все большему поражению перерабатывающих систем (рис. 6).


Рис. 6. Кинетика изменения содержания ацетальдегида в крови больного алкоголизмом

1 — в крови больного алкоголизмом;
2 — в крови в контрольной группе

Таким образом, улучшающиеся в ходе болезни возможности организма в отношении переработки этанола диссоциируют с его возможностями в отношении переработки метаболита этанола — ацетальдегида. Это пример того, как компенсаторные по сути процессы продвигают все дальше ход и тяжесть заболевания. Под влиянием высокотоксичного ацетальдегида клетки печени (гепатоциты) разрушаются, в печени развиваются дистрофические процессы.

Ю. М. Островский с соавторами (1986) является сторонником так называемой метаболической концепции развития физической зависимости от алкоголя. Согласно этой концепции, в механизмах развития (патогенезе) алкоголизма ключевая роль принадлежит эндогенному (вырабатываемому организмом) этанолу и ацетальдегиду. Авторы метаболической концепции считают, что значение эндогенного этанола и ацетальдегида в обмене веществ очень велико. При дефиците этих соединений организм становится зависимым от дополнительного приема алкоголя. Другими словами, предполагается, что длительное чрезмерное потребление алкоголя (добровольное или обусловленное какими-либо внешними факторами) полностью замещает эндогенный этанол и ацетальдегид, ведет далее к торможению и деградации систем эндогенного синтеза нужных метаболитов. Одновременно усиливаются и механизмы, ответственные за окисление и утилизацию этанола и ацетальдегида, т. е. в обмене веществ складывается такая ситуация, при которой внешний источник поступления этанола в организм становится необходимым.

Есть и другие теории патогенеза алкоголизма (всего их насчитывается около 100), и «метаболическая» концепция является иллюстрацией того положения, что патогенез алкоголизма состоит из целого ряда звеньев. Патологические изменения по принципу «порочного круга» развиваются на разных этапах организма и в различных функциональных системах. Чем длительнее стаж заболевания, тем в большей степени затронут патологической перестройкой организм, тем с большим трудом ему будет даваться возвращение к прежнему, доболезненному состоянию.

Какие же еще нарушения усугубляют действие алкоголя при алкоголизме, приводят к включению новых звеньев в патогенез заболевания?

Метаболизм этанола

III. МЕТАБОЛИЗМ ЭТАНОЛА В ПЕЧЕНИ

Катаболизм этилового спирта осуществляется главным образом в печени. Здесь окисляется от 75% до 98% введённого в организм этанола.

Окисление алкоголя — сложный биохимический процесс, в который вовлекаются основные метаболические процессы клетки. Превращение этанола в печени осуществляется тремя путями с образованием токсического метаболита — ацетальдегида (рис. 12-22).

А. Окисление этанола NAD-зависимой алкогольдегидрогеназой

Основную роль в метаболизме этанола играет цинксодержащий NAD + — зависимый фермент — алкогольдегидрогеназа, локализующаяся в основном в цитозоле и митохондриях печени (95%). В ходе реакции происходит дегидрирование этанола, образуются ацетальдегид и восстановленный кофермент NADH.

Рис. 12-22. Метаболизм этанола.1 — окисление этанола NAD + — зависимой алкогольдегидрогеназой (АДГ); 2 — МЭОС — микросомальная этанолокисляющая сисгема; 3 — окисление этанола каталазой.

Алкогольдегидрогеназа катализирует обратимую реакцию, направление которой зависит от концентрации ацетальдегида и соотношения NADH/NAD + в клетке.

Фермент алкогольдегидрогеназа — димер, состоящий из идентичных или близких по первичной структуре полипептидных цепей, кодируемых аллелями одного гена. Существуют 3 изоформы алкогольдегидрогеназы (АДГ): АДГ1, АДГ2, АДГ3, различающиеся по строению протомеров, локализации и активности. Для европейцев характерно присутствие изоформ АДГ1и АДГ3. У некоторых восточных народов преобладает изоформа АДГ2, характеризующаяся высокой активностью, это может быть причиной их повышенной чувствительности к алкоголю. При хроническом алкоголизме количество фермента в печени не увеличивается, т.е. он не является индуцируемым ферментом.

Б. Окисление этанола при участии цитохром Р450— зависимой микросомальной этанолокисляющей системы системы

Кроме основной реакции, цитохром Р450катализирует образование активных форм кислорода (О2 — , Н2О2), которые стимулируют ПОЛ в печени и других органах (см. раздел 8).

В. Окисление этанола каталазой

Второстепенную роль в окислении этанола играет каталаза, находящаяся в пероксисомах цитоплазмы и митохондрий клеток печени. Этот фермент расщепляет примерно 2% этанола, но при этом утилизирует пероксид водорода.

Г. Метаболизм и токсичность ацетальдегида

Ацетальдегид, образовавшийся из этанола, окисляется до уксусной кислоты двумя ферментами: FAD -зависимой альдегидоксидазой и NAD + -зависимой ацетальдегиддегидрогеназой (АлДГ).

Повышение концентрации ацетальдегида в клетке вызывает индукцию фермента алъдегидоксидазы. В ходе реакции образуются уксусная кислота, пероксид водорода и другие активные формы кислорода, что приводит к активации ПОЛ.

Другой фермент ацетальдегиддегидрогеназа (АлДГ) окисляет субстрат при участии кофермента NAD + .

Полученная в ходе реакции уксусная кислота активируется под действием фермента ацетил-КоА-синтетазы. Реакция протекает с использованием кофермента А и молекулы АТФ. Образовавшийся ацетил-КоА, в зависимости от соотношения АТФ/АДФ и концентрации окса-лоацетата в митохондриях гепатоцитов, может «сгорать» в ЦТК, идти на синтез жирных кислот или кетоновых тел.

В разных тканях организма человека встречаются полиморфные варианты АлДГ. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью, разным распределением по клеткам тканей (почки, эпителий, слизистая оболочка желудка и кишечника) и в компартментах клетки. Например, изоформа АлДГ, локализованная в митохондриях гепатоцитов, обладает более высоким сродством к ацетальдегиду, чем цитозольная форма фермента.

Ферменты, участвующие в окислении этанола, — алкогольдегидрогеназа и АлДГ по разному распределены: в цитозоле — 80%/20% и митохондриях — 20%/80%. При поступлении больших доз алкоголя (более 2 г/кг) из-за разных скоростей окисления этанола и ацетальдегида в цитозоле резко повышается концентрация последнего. Ацетальдегид — очень реакционно-способное соединение; он неферментативно может ацетилировать SH-, NH2— группа белков и других соединений в клетке и нарушать их функции. В модифицированных (ацетилированных) белках могут возникать «сшивки», нехарактерные для нативной структуры (например, в белках межклеточного матрикса — эластине и коллагене, некоторых белках хроматина и липопротеинов, формирующихся в печени). Ацетилирование ядерных, цитоплазматических ферментов и структурных елков приводит к снижению синтеза экспортируемых печенью в кровь белков, например альбумина, который, удерживая Na+, поддерживает коллоидно-осмотическое давление, а также участвует в транспорте многих гидрофобных веществ в крови (см. раздел 14). Нарушение функций альбумина в сочетании с повреждающим действием ацетальдегида на мембраны сопровождается поступлением в клетки по градиенту концентрации ионов натрия и воды, происходит осмотическое набухание этих клеток и нарушение их функций.

Активное окисление этанола и ацетальдегида приводит к увеличению отношения NADH/NAD + , что снижает активность NAD + -зависимых ферментов в цитозоле и менее значительно в митохондриях.

Равновесие следующей реакции смещается вправо:

Дигидроксиацетонфосфат + NADH + Н + ↔ Глицерол-3-фосфат + NAD + ,

Пируват + NADH + Н + ↔ Лактат + NAD + .

Восстановление дигидроксиацетонфосфата, промежуточного метаболита гликолиза и глюконеогенеза, приводит к снижению скорости глюконеогенеза. Образование глицерол-3-фосфата повышает вероятность синтеза жира в печени. Увеличение концентрации NADH по сравнению с NAD + (NADH>NAD + ) замедляет реакцию окисления лактата, увеличивается соотношение лактат/пируват и ещё больше снижается скорость глюконеогенеза (см. раздел 7). В крови возрастает концентрация лактата, это приводит к гиперлактацидемии и лактоацидозу (рис. 12-23).

NADH окисляется ферментом дыхательной цепи NADH-дегидрогеназой. Возникновение трансмембранного электрического потенциала на внутренней митохондриальной мембране не приводит к синтезу АТФ в полном объёме. Этому препятствует нарушение структуры внутренней мембраны митохондрий, вызванное мемб-ранотропным действием этилового спирта и повреждающим действием ацетальдегида на мембраны.

Можно сказать, что ацетальдегид опосредованно активирует ПОЛ, так как связывая SH-группы глутатиона, он снижает количество активного (восстановленного) глутатиона в клетке,

Рисунок 12-23. Эффекты этанола в печени.1 → 2 → 3 — окисление этанола до ацетата и превращение его в ацетил-КоА (1 — реакция катализируется алкогольдегидрогеназой, 2 — реакция катализируется АлДГ). Скорость образования ацетальдегида (1)часто при приёме большого количества алкоголя выше, чем скорость его окисления (2), поэтому ацетальальдегид накапливается и оказывает влияние на синтез белков (4), ингибируя его, а также понижает концентрацию восстановленного глутатиона (5), в результате чего активируется ПОЛ. Скорость глюконеогенеза (6) снижается, так как высокая концентрация NADH, образованного в реакциях окисления этанола (1, 2), ингибирует глюконеогенез (6). Лактат выделяется в кровь (7), и развивается лактоацидоз. Увеличение концентрации NADH замедляет скорость ЦТК; ацетил-КоА накапливается, активируется синтез кетоновых тел (кетоз) (8). Окисление жирных кислот также замедляется (9), увеличивается синтез жира (10), что приводит к ожирению печени и гипертриацилглицеролемии.

Это интересно:  Как вылечить алкоголизм у отца?

который необходим для функционирования фермента глутатионпероксидазы (см. раздел 8), участвующего в катаболизме Н2О2. Накопление свободных радикалов приводит к активации ПОЛ мембран и нарушению структуры липидного бислоя.

На начальных стадиях алкоголизма окисление ацетил-КоА в ЦТК — основной источник энергии для клетки. Избыток ацетил-КоА в составе цитрата выходит из митохондрий, и в цитоплазме начинается синтез жирных кислот. Этот процесс, помимо АТФ, требует участия NADPH, который образуется при окислении глюкозы в пентозофосфатном цикле. Из жирных кислот и глицерол-3-фосфата образуются ТАГ, которые в составе ЛПОНП секретируются в кровь. Повышенная продукция ЛПОНП печенью приводит к гипертриацилглицеролемии. При хроническом алкоголизме снижение синтеза фосфолипидов и белков в печени, в том числе и апобелков, участвующих в формировании ПОНП, вызывает внутриклеточное накопление ТАГ и ожирение печени.

Однако в период острой алкогольной интоксикации, несмотря на наличие большого количества ацетил-КоА, недостаток оксалоацетата снижает скорость образования цитрата. В этих условиях избыток ацетил-КоА идёт на синтез кетоновых тел, которые выходят в кровь. Повышение в крови концентрации лактата, ацетоуксусной кислоты и β-гидроксибутирата служит причиной метаболического ацидоза при алкогольной интоксикации.

Как уже было сказано ранее, реакция образования ацетальдегида из этанола протекает под действием алкогольдегидрогеназы. Поэтому при повышении концентрации ацетальдегида и NADH в клетках печени направление реакции меняется — образуется этанол. Этанол — мембранотропное соединение, он растворяется в липидном бислое мембран и нарушает их функции. Это негативно отражается на трансмембранном

переносе веществ, межклеточных контактах, взаимодействиях рецепторов клетки с сигнальными молекулами. Этанол может проходить через мембраны в межклеточное пространство и кровь и далее в любую клетку организма.

Д. Влияние этанола и ацетальдегида на метаболизм ксенобиотиков и лекарств в печени

Характер влияния этанола на метаболизм ксенобиотиков и лекарств зависит от стадии алкогольной болезни: начальная стадия алкоголизма, хронический алкоголизм или острая форма алкогольной интоксикации.

Микросомальная этанолокисляющая сисгема (МЭОС) наряду с метаболизмом этанола участвует в детоксикации ксенобиотиков и лекарств. На начальной стадии алкогольной болезни биотрансформация лекарственных веществ протекает более активно вследствие индукции ферментов системы. Этим объясняют феномен лекарственной «устойчивости». Однако при острой интоксикации этиловым спиртом тормозится био-трансформация лекарственных веществ. Этанол конкурирует с ксенобиотиками за связывание с цитохромом Р450П E1, вызывая гиперчувствительность (лекарственную «неустойчивость») к некоторым принятым одновременно с ним лекарственным препаратам.

Кроме того, у людей, страдающих хроническим алкоголизмом, наблюдают избирательную индукцию изоформы Р450II E1и конкурентное ингибирование синтеза других изоформ, принимающих участие в метаболизме ксенобиотиков и лекарств. При злоупотреблении алкоголем индуцируется также синтез глюкуронилтрансфераз, но снижается образование УДФ-глюкуроната.

Алкогольдегидрогеназа обладает широкой субстратной специфичностью и может окислять разные спирты, в том числе и метаболиты сердечных гликозидов — дигитоксина, дигоксина и гитоксина. Конкуренция этанола с сердечными гликозидами за активный центр алкогольдегидрогеназы приводит к снижению скорости биотрансформации этой группы лекарств и повышает опасность их побочного эффекта у лиц, принимающих большие дозы алкоголя.

Повышение концентрации ацетальдегида вызывает целый ряд нарушений в структуре белков (ацетилирование), мембран (ПОЛ), модификацию глутатиона, необходимого для одного из самых важных ферментов обезвреживания ксенобиотиков — глутатионтрансферазы и фермента антиоксидазной защиты глутатионпероксидазы. Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что алкогольное поражение печени сопровождается нарушением важнейшей функции этого органа — детоксикационной.

Алкоголизм. Метаболизм алкоголя в организме

Алкоголь и степени опьянения

Этанол (алкоголь), входящий в состав спиртных напитков, относится к психотропным веществам с наркотическим действием, то есть оказывает угнетающий эффект на центральную нервную систему. Однако начальная стадия алкогольной интоксикации характеризуется относительно длительным периодом возбуждения, обусловленного выбросом катехоламинов в лимбических структурах мозга и угнетением тормозных механизмов.

Для легкой степени алкогольного опьянения (при дозах неразбавленного этанола менее 1 г/кг веса тела) характерно повышенное настроение с благодушием (состояние эйфории), многоречивость, расторможенность, быстрая и громкая речь, размашистая и оживленная жестикуляция, излишняя самоуверенность, хвастливость, переоценка своей значимости.

Возникают небольшие вегетативные нарушения: легкая гиперемия кожи, учащение сердечных сокращений, некоторое затруднение при выполнении заданий, требующих сложной координации движений. Повышается двигательная активность, появляется умеренно выраженная сексуальная и пищевая расторможенность.

При средней степени алкогольного опьянения речь становится дизартричной, обедненной, замедленной. Нарастает вялость, мышечная гипотония, стремление принять лежачее положение, заторможенность психических реакций.

Поступки со стороны кажутся немотивированными, импульсивными, хаотичными. Развивается сонливость, переходящая в кратковременный сон.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, в западных странах и США алкоголь, хотя бы эпизодически в небольших дозах, употребляют до 90% процентов людей. У 40-50% мужчин возникают временные проблемы в связи с употреблением алкоголя; у 10% мужчин и 3-5% женщин эти проблемы приобретают постоянный и устойчивый характер. Риск развития злоупотребления алкоголем в течение жизни составляет 10-15%.

Почему люди употребляют алкоголь

Несмотря на бытующее мнение, что алкоголь употребляют, чтобы испытать состояние эйфории, улучшить настроение, мотивы для приема спиртных напитков могут быть разные: успокоиться, забыться; или, наоборот, повысить свою агрессивность; усилить чувство обиды, горя, еще раз все перестрадать; заглушить чувство неловкости, стыда, угрызения совести и добиться желаемого результата; приобрести уверенность в себе, раскрепоститься и т.д.

Истории наших читателей

Мотивы эти могут меняться у одного и того же человека в зависимости от ситуации. Если алкоголь становится средством, помогающим решить личностные и жизненные проблемы, создается основа для его злоупотребления.

СЕНСАЦИЯ! Врачи ошарашены! АЛКОГОЛИЗМ уходит НАВСЕГДА! Нужно всего лишь каждый день после еды. Читайте далее—>

Более того, у человека может сложиться представление, что в состоянии опьянения он ведет себя более адекватно, чем во время трезвости. Например, выпил – и стал общительным, остроумным, интересным окружающим, а в трезвости – угрюмый, молчаливый, скучный.

В этом случае, как отмечает Павлов И.С., состояние опьянения становится все более желанным, а реализация своей концепции «я» смещается из состояния трезвости в состояние опьянения. При этом человек в опьянении почти полностью удовлетворен своей жизнью. Момент начала реализации человеком своей сущности, своего «я» в состоянии опьянения является одним из наиболее важных для формирования систематического пьянства, а в дальнейшем и алкогольной зависимости.

Алкоголизм – это…

Алкоголизм – это хроническое прогрессирующее заболевание, определяющими признаками которого являются патологическое влечение к приему спиртных напитков, формирование алкогольного абстинентного (похмельного) синдрома, а на поздних стадиях – психическая деградация и тяжелая соматическая патология, обусловленные токсическим действием алкоголя на центральную нервную систему и многие органы.

Наши читатели рекомендуют!

Наша постоянная читательница поделилась действенным методом, который избавил ее мужа от АЛКОГОЛИЗМА. Казалось, что уже ничего не поможет, было несколько кодирований, лечение в диспансере, ничего не помогало. Помог действенный метод, который порекомендовала Елена Малышева. ДЕЙСТВЕННЫЙ МЕТОД

Патологическое влечение к алкоголю может иметь характер первичного влечения, не связанного ни с опьянением, ни с похмельным синдромом; влечения, возникающего в состоянии опьянения после приема тех или иных доз алкоголя, а также влечения в структуре похмельного синдрома (стремление к опохмелению).

Диагноз – алкоголизм

Диагноз алкогольной зависимости (алкоголизма) ставится, если имеются хотя бы три из представленных ниже признаков:

– сильная потребность или необходимость принять алкоголь;

– снижена способность контролировать прием алкоголя (начало его употребления, окончание, дозу);

– повысилась толерантность к алкоголю;

– очевидно забвение альтернативных интересов в пользу употребления алкоголя; увеличилось время, затрачиваемое на приобретение, прием алкоголя, восстановление организма после алкогольной интоксикации;

– алкоголь употребляется, несмотря на очевидные вредные последствия (физические, психические, социальные).

На первой стадии алкоголизма зависимость от алкоголя психическая. О психической зависимости от алкоголя говорят в том случае, когда его употребление становится ведущим способом получения положительных эмоций, мысли об алкоголе все время приходят в голову, настроение резко улучшается в предвкушении приема спиртных напитков; когда имеется потребность в алкоголе для облегчения депрессии, тревоги, сохранения душевного равновесия, для повышения работоспособности или устранения психического дискомфорта.

На второй стадии алкоголизма к психической зависимости присоединяется физическая. Организм перестраивается и постоянно нуждается в алкоголе для поддержания нормальной функции вегетативной нервной системы, нейромедиаторных систем, рецепторов нейронов, ионных каналов. Воздержание от алкоголя приводит к развитию алкогольного абстинентного (похмельного) синдрома. В этот период заболевания резко возрастает толерантность (переносимость) к алкоголю, достигая максимальной выраженности (в среднем 2-3 г этанола/кг веса тела в сутки).

Синдром алкогольной абстиненции начинается через 5-10 часов после прекращения употребления алкоголя и достигает максимума на вторые сутки. Он включает следующие сомато-вегетативные проявления: чувство разбитости во всем теле, тяжесть в голове, головную боль, головокружение; гиперемию, одутловатость лица, инъекцию сосудов склер; потливость, озноб; повышение ЧСС, АД и ЧД; боли в сердце, сердцебиение; нарушения со стороны ЖКТ (понос, тошноту, рвоту, отсутствие аппетита, отрыжку, изжогу); повышенную жажду и сухость во рту. Кроме того, характерны психоневрологические симптомы: нервная истощаемость, раздражительность, бессонница, ночные кошмары; тревога, подавленность, апатия; интенционный тремор.

Примерно у 5% алкоголиков синдром приобретает тяжелое течение: спутанность сознания, иногда сопровождающаяся зрительными, слуховыми и тактильными галлюцинациями (алкогольный делирий). У небольшого числа алкоголиков возникают 1-2 эпизода судорожных припадков.

На третьей стадии алкоголизма, называемой также энцефалопатической, возникают тяжелые поражения внутренних органов и нервной системы, обусловленные токсическим действием алкоголя и его метаболитов. Толерантность к алкоголю снижается. В связи с энцефалопатией постепенно развивается психическая, личностная и социальная деградация индивида.

Метаболизм этанола в организме

Этанол всасывается через слизистую оболочку ротовой полости и пищевода (в небольших количествах), желудка и толстого кишечника (в умеренных количествах) и проксимальной части тонкого кишечника (основное место всасывания). Скорость всасывания увеличивается при быстрой эвакуации содержимого желудка, отсутствии в желудке пищи, то есть белков, жиров и углеводов, которые задерживают всасывание; разбавлении алкоголя до более низкой концентрации (максимальная скорость всасывания достигается при концентрации этанола 20%) или газировании алкогольного напитка (шампанское, шипучие вина).

Этанол является пищевым продуктом с высокой энергетической ценностью, равной 7,1 ккал/г. У злоупотребляющих алкоголем калории этанола могут составлять до 50% общей калорийности пищи.

В результате этого этанол замещает многие необходимые пищевые компоненты, что приводит к первичной недостаточности питания. Кроме того, при длительном злоупотреблении алкоголь вызывает развитие синдромов мальдигестии и мальабсорбции, а в итоге вторичной недостаточности питания.

Это интересно:  Как пережить развод с алкоголиком?

Известны три метаболических пути окисления этанола до ацетальдегида. Первый, наиболее важный путь, – это алкогольдегидрогеназная (АДГ) реакция с участием НАД:

В геноме человека имеется 7 генов АДГ. Однако существенную роль в метаболизме этанола играют только АДГ I, II и IV классов.

Активный фермент АДГ состоит из двух субъединиц с молекулярной массой примерно 40 кДа каждая. Фермент содержит два атома цинка и один активный центр на субъединицу. Все изоферменты I класса локализованы в гепатоцитах и состоят из гомо- и гетеродимерных форм.

Второй метаболический путь окисления этанола реализует НАДФН-зависимая микросомальная этанол-окисляющая система (МЭОС), включающая цитохром Р-450 и НАДФН-редуктазу цитохрома Р-450. МЭОС катализирует окисление этанола до ацетальдегида в реакции, сопряженнной с окислением НАДФН и восстановлением молекулы кислорода до супероксидного аниона.

Цитохром Р-450 обладает широкой субстратной специфичностью, но только немногие его формы способны окислять этанол. Среди них ведущую роль играет изоформа 2Е1 (другое название CYP2E1). Изоформы цитохрома Р-450 1А2 и ЗА4 также окисляют этанол, но активность их ниже, чем у 2ЕЕ В печени CYP2E1 экспрессируется не только в гепатоцитах, но и в клетках Купфера.

Длительное употребление алкоголя приводит к возрастанию активности МЭОС в печени, причем содержание CYP2E1 увеличивается в 4-10 раз. Предполагают, что индукция CYP2E1 лежит в основе метаболической толерантности к алкоголю, то есть способности окислять большое количество этанола без значительных метаболических сдвигов в организме.

Третий метаболический путь окисления этанола представляет собой пероксидазную реакцию каталазы. Данный фермент локализован в пероксисомах и основная его функция — нейтрализация перекиси водорода. Однако каталаза может также окислять этанол:

Исследования с ингибитором каталазы аминотриазолом показали, что снижение активности этого фермента не замедляет метаболизм этанола in vivo. Это связано с тем, что пероксидазная активность каталазы лимитирована доступностью in vivo перекиси водорода.

В эксперименте введение в перфузируемую печень крысы субстратов перекись-продуцирующих оксидаз (мочевой кислоты, гликолата) существенно увеличивало окисление этанола по каталазному пути. В норме, однако, скорость генерации перекиси водорода в печени мала, поэтому считается, что вклад каталазы в общую скорость метаболизма этанола не превышает 2%.

Доля МЭОС в общей скорости окисления этанола в организме также невелика, и разными авторами оценивается в пределах от 1% до 20% . Таким образом, основная часть этанола, по крайней мере 80%, окисляется по алкогольдегидрогеназному пути.

Описан и неокислительный путь метаболизма этанола – образование этиловых эфиров жирных кислот (ЭЭЖК). Концентрация ЭЭЖК наиболее высока в органах, подверженных токсическому действию этанола, прежде всего в печени и поджелудочной железе. ЭЭЖК накапливаются в плазматической мембране клеток, а также в мембранах органелл, включая митохондрии и лизосомы, что может нарушать их функции.

Все пути окислительной деградации этанола приводят к образованию ацетальдегида, который затем окисляется до ацетата с помощью альдегиддегидрогеназы (АльДГ). Ключевую роль в окислении ацетальдегида играет печень, так как в ней находится основное количество данного фермента.

АльДГ – это семейство тетрамерных ферментов, которые катализируют необратимое окисление в кислоты широкого круга алифатических и ароматических альдегидов. АльДГ найдены во многих клетках и преимущественно в трех органеллах: митохондриях, цитозоле и микро- сомах, а в гепатоцитах они имеются и в пероксисомах.

В печени человека обнаружено множество молекулярных форм АльДГ. Митохондриальная АльДГ – ALDH2, с низкой К для ацетальдегида (3 мкМ), и одна из цитозольных изо-форм — ALDH1, с промежуточной аффинностью для ацетальдегида (К

30 мкМ), – основные формы АльДГ, отвечающие за метаболизм ацетальдегида.

Известны две аллели гена ALDH2: ALDH2*1 и ALDH2*2, кодирующие субъединицы, соответственно, с высокой и низкой ферментной активностью. Низкоактивная форма субъединицы ALDH2 возникла в результате мутации с заменой одной аминокислоты в участке связывания коэнзима, что вызвало 100-кратное увеличение Кыдля НАД. У лиц, гомозиготных по аллелю ALDH2*2, активность ALDH2 практически отсутствует, а у лиц, гетерозиготных по этому аллелю, активность ALDH2 равна половине ее активности у индивидов, гомозиготных по ALDH2 * 1.

Факторы, влияющие на скорость метаболизма этанола

Скорость метаболизма этанола в организме определяется не только содержанием в тканях ферментов АДГ и ALDH2 и их функциональными характеристиками, но также концентрацией кофакторов (НАД и НАДН), этанола и ацетальдегида в клеточных отсеках – цитозоле и митохондриях.

Равновесие алкогольдегидрогеназной реакции смещено в сторону образования этанола и НАД из ацетальдегида и НАДН. Таким образом, ацетальдегид оказывает сильный ингибирующий эффект на скорость окисления этанола в алкогольдегидрогеназной реакции, а скорость элиминации ацетальдегида является определяющим фактором для окисления этанола. Последняя, в свою очередь, зависит от общей активности ALDH2 (количества фермента и его функциональной активности).

Связь между скоростью метаболизма этанола и употреблением алкоголя

В настоящее время установлена четкая связь между генами алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и употреблением алкоголя. Частота аллелей высокоактивной АДГ ADH2*2 и ADH3*1, а также низкоактивной АльДГ ALDH2*2 при алкогольной зависимости существенно снижена по сравнению с величиной, характерной для популяции в целом. Кроме того, аллели ALDH2*2 и ADH2*2, независимо друг от друга, значительно влияют на характер употребления алкоголя лицами, не страдающими алкоголизмом.

Таким образом, наличие в геноме аллелей ADH2*2 или ADH3*, кодирующих, соответственно, высокоактивные субъединицы АДГ а также аллели ALDH2*2, кодирующей низкоактивную субъединицу АЛьДГ, защищает индивида от развития алкогольной зависимости, так как употребление алкоголя в этом случае связано с быстрым накоплением в организме ацетальдегида и развитием болезненного состояния с симптомами тошноты, головокружения, сердцебиения, прилива крови к лицу («флашинг»), слабости и отвращения к алкоголю.

Согласно оценке у лиц, гомозиготных по аллели ADH2*2 (ADH2*2/*2) и по аллели ALDH2*2 (ALDH2*2/*2), риск алкогольной зависимости в 100 раз ниже, чем у лиц, гомозиготных по аллелям ADH2*1 (ADH2*1/*1) и ALDH2*1 (ALDH2*1/*1). Последняя комбинация аллелей доминирует по частоте в европиоидной популяции.

Частота аллелей ADH2 и ADH3 варьируется у представителей различных рас и этнических групп. У негроидов и европиоидов наиболее часто встречается аллель ADH2*1 (низкоактивная), а у коренных жителей Восточной Азии (китайцы, японцы) — аллель ADH2*2 (высокоактивная). Аллель альдегиддегидрогеназы ALDH2*2 (кодирующую низкоактивную субъединицу) выявили примерно у половины представителей японской национальности и некоторых этнических групп Китая.

Метаболические последствия метаболизма этанола в печени

Основные метаболические последствия употребления этанола заключаются в смещении редокс-состояния, связанном с повышенным образованием НАДН в гепатоцитах. В результате в печени изменяются пути утилизации энергетических субстратов в сторону увеличения синтеза и накопления жирных кислот, ослабления глюконеогенеза и торможения цикла трикарбоновых кислот. Однако при длительном употреблении этанола развивается метаболическая толерантностьредокс-состояние в гепатоцитах нормализуется по мере увеличения вклада других метаболических путей в окисление этанола.

Наряду со сдвигом соотношения НАД/НАДН в гепатоцитах в больших количествах образуется ацетальдегид. Это вещество обладает высокой реакционной способностью и быстро присоединяется к свободным аминогруппам белковых молекул с образованием стабильных аддуктов. Белки, модифицированные ацетальдегидом, обнаружены в печени человека, употреблявшего алкоголь.

Кроме ацетальдегида, под действием этанола в гепатоцитах накапливаются и другие не менее активные альдегиды, в частности, малоновый диальдегид и 4-гидроксиноненаль. Они также реагируют с белковыми молекулами с образованием стабильных аддуктов. Последние были обнаружены в липидных микровезикулах внутри гепатоцитов на ранних стадиях алкогольного повреждения печени. Альдегидные аддукты белков обладают флогогенным потенциалом и способны инициировать воспалительную и фибропластическую реакцию в ходе развития алкогольной болезни печени.

Метаболизм этанола в реакции с цитохромом CYP2E1 сопровождается усиленным образованием активных форм кислорода (супероксид-анион, гидроксильный радикал, перекись водорода), способных повреждать гепатоцит за счет активации свободно радикального окисления. Активные формы кислорода (АФК) выделяются также клетками Купфера при прогрессировании алкогольного гепатита. Окислительное повреждение макромолекул при действии АФК рассматривают как ключевой процесс в развитии алкогольной болезни печени, но АФК могут оказывать и непосредственный эффект на клеточный метаболизм за счет изменения процесса передачи сигнала в ядро. Последнее опосредовано влиянием АФК на факторы транскрипции NFKB и АР-1, а также на компоненты семейства митоген-активируемых протеинкиназ (МАР) – ERK1/2 и JNK.

Организм приспособлен к обезвреживанию этанола

В организм поступают и в результате метаболизма образуются в клетках головного мозга и печени, в других тканях, при жизнедеятельности микрофлоры кишечника различные спирты (алифатической, ароматической, стероидной природы, ретиноиды, фарнезол и др.) и альдегиды (ароматические, алифатические, продукты пероксидации липидов и др.), которые могут являться промежуточными метаболитами или конечными продуктами. Взаимопревращение спиртов и альдегидов осуществляют алкогольдегидрогеназы . Их существует 6 классов, в каждом классе имеются многочисленные изоферменты , обнаруженные во многих тканях.

С медицинской и социальной точки зрения определенный интерес вызывает метаболизм этилового спирта в организме человека.

Этанол является энергетически богатым соединением: при метаболизме 125 г этанола количество образующегося НАДН такое же, как при окислении 500 г глюкозы. При полноценном питании и частом потреблении этилового спирта, например, в виде пива, «этанольный» ацетил-SКоА не столько сгорает в ЦТК, сколько используется для синтеза холестерола и нейтральных жиров, то есть происходит переход энергии этанола в запасную форму, что приводит к «пивному ожирению».

Обезвреживание этанола

Метаболизм поступающего этанола в организме происходит преимущественно в печени тремя способами.

Первый путь начинается в цитозоле и заключается в окислении спирта по алкогольдегидрогеназному пути до ацетальдегида, который переходит в митохондрии и окисляется до уксусной кислоты. Последняя в виде ацетил-SКоА поступает в ЦТК. Через этот путь проходит 80-90% всего этанола.

Реакции окисления этанола и ацетальдегида

За окисление 10-20% этанола отвечает алкогольоксидаза (цитохром P450), также называемая микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) При регулярном поступлении этанола доля микросомального окисления возрастает (до 7 раз), так как этанол является индуктором алкогольоксидазы и количество ее молекул увеличивается.

Третий способ – реакция окисления этанола каталазой с использованием перекиси водорода. Протекает реакция в пероксисомах и цитозоле, значение ее не велико, не более 2%.

Побочные эффекты обезвреживания этанола

Поскольку при утилизации этанола образуется большое количество НАДН, то в цитозоле гепатоцитов активируется 11-я реакция гликолиза (превращение пирувата в лактат )и восстановление диоксиацетонфосфата в глицерол-3-фосфат. Это приводит к гипогликемии , так как пировиноградная кислота и диоксиацетонфосфат являются субстратами глюконеогенеза.

Одновременно накопление «алкогольного» ацетил-SКоА ингибирует пируватдегидрогеназу, что еще больше усиливает накопление лактата Накопление молочной кислоты в крови обусловливает лактатацидемию (лактоацидоз).

Это интересно:  Скотч – что это за алкогольный напиток?

Одновременно из-за относительной недостаточности оксалоацетата, использованного в глюконеогенезе, избыток «алкогольного» ацетил-SКоА не успевает окислиться в цикле трикарбоновых кислот и перенаправляется на синтез кетоновых тел, что обеспечивает возникновение кетоацидоза .

Если запасы гликогена в печени изначально невелики (голодание, недоедание, астеническое телосложение) или израсходованы (после физической работы), то при приеме алкоголя натощак гипогликемия наступает быстрее и может быть причиной резкого ухудшения самочувствия и потери сознания. К этому стоит добавить сильный диуретический эффект этанола (подавление секреции вазопрессина), ведущий к быстрому обезвоживанию организма и снижению кровоснабжения головного мозга со всеми вытекающими последствиями.

Спиртовое брожение

Образование этилового спирта из глюкозы происходит в анаэробных условиях в дрожжах и некоторых видах плесневых грибков . Суммарное уравнение реакции:

До стадии образования пирувата реакции спиртового брожения совпадают с реакциями гликолиза. Отличия заключаются только в дальнейшем превращении пировиноградной кислоты. Цель этих превращений у указанных организмов та же, что и в гликолизе (молочнокислом брожении) – удалить пируват из клетки и окислить НАДН, который образовался в 6-й реакции.

Превращения алкоголя

Вот что происходит в организме, после введения в него алкоголя:

После того как алкоголь попал в печень, фермент под названием алкогольгидрогеназа начинает превращать его в другое вещество — ацетальдегид. Вещество это довольно скверное — гораздо более ядовитое, чем алкоголь. Если печень не превратит ацетальдегид в новое соединение, то он попадет в кровоток, а затем в мозг, надпочечники и другие части организма. Обычно это вызывает подавленное настроение, стресс, тошноту и прочие неприятные последствия. При некоторых методиках лечения от алкоголизма пациентам дают таблетки, которые останавливают преобразование ацетальдегида в печени. Если такие пациенты принимают алкоголь, то ацетальдегид накапливается в организме, который бурно реагирует на это ознобом, рвотой и т.д. Последствия эти так сильны, что больной отказывается от спиртного, пока принимает таблетки.

Когда человек пьет умеренно, печень, с помощью другого фермента, преобразует ацетальдегид в ацетат, сравнительно безвредное вещество. Эти превращения (этиловый спирт — ацетальдегид — ацетат) происходят более менее успешно в зависимости от количества принятого алкоголя и от степени готовности организма к его переработке. У людей некоторых рас возникают дополнительные проблемы. У японцев, например, генетически предопределен дефицит ферментов, которые необходимы для завершения цепочки преобразований. Это означает, что они менее устойчивы к алкоголю. Так родился культурный феномен — ритуальное питие крепких напитков из крошечных сосудов. Алкоголь поступает в организм, но его принимают малыми дозами в течение длительного времени.

Во время действия указанных на схеме ферментов — алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы — в процессе метаболизма должно участвовать ещё одно вещество. Это — производное никотиновой кислоты NAD. NAD способствует включению в обменные процессы («сжиганию») как алкоголя, так и ацетальдегида, сам при этом преобразуясь в другое вещество — NADH. Чтобы переработка этилового спирта не прерывалась, печень должна превращать NADH в NAD.

Если оба процесса, изображенные в нижней части схемы преобразования этилового спирта в ацетат, проходят эффективно, организму не будут угрожать непрятные последствия принятия алкоголя, известные как похмелье, — за некоторыми исключениями, с которыми можно справиться.

Если бы мы пили чистый этиловый спирт (пусть и разбавленный водой), то описанное выше — это все, что требуется от печени. К сожалению, напитки, которые мы пьем вечером или за обедом, не столь чисты. Полученные перегонкой или сбраживанием, они содержат токсичные химические вещества. Это так называемые примеси — то есть сопутствующие этиловому спирту вещества. К ним относятся сивушные масла, органические кислоты и даже альдегиды. Среди этих веществ встречаются настолько токсичные, что прием их в чистом виде привел бы к смертельному исходу. Чтобы избежать такой опасности, лучше всего пить максимально чистый алкоголь — то есть белое вино вместо красного, водку вместо виски. Для восстановления хорошего самочуствия примеси, попадающие в организм с алкоголем, должны быть включены в обменные процессы или уничтожены вместе со спиртом и его побочными продуктами.

С учетов вышесказанного очень важны некоторые альтернативные методы борьбы с похмельем. Во-перых, скорость поступления алкоголя в организм должна соответствовать его способности перерабатывать спирт в ацетальдегид и далее — в ацетат. Способность эта повышается, если заранее как следует поесть, причем выбор блюд безразличен. Жирная пища смазывает стенуки желудка и двенадцатиперстной кишки и замедляет всасывание алкоголя, белки помогают нормализовать обменные процессы, а углеводы адсорбируют алкоголь в желудке и снижают интенсивность его поступления в кровото и мышечную ткань.

Во-вторых, если в напитке есть примеси — скажем, альдегиды, — от них следует избавиться. Перед нами два пути. Предпочтительней — собрать и абсорбировать ацетальдегид до того, как он попадет в кровь (то же относится к ацетату). Для этого подойдет древесный уголь — прекрасный адсорбент. Менее известны обыкновенным любителям выпить так называемые хелатные соединения, которые содержатся, например, в капусте. Эти вещества связывают вредные элементы и выводят их из организма. Такое же действие и у витамина С.

Второй менее желательный путь — переработка токсинов в организме в результате обмена веществ. Этот метод не столь эффективен: могут возникнуть сложности в завершении цикла преобразования NAD — NADH — NAD, содействующего метаболизму. Тут может помочь фруктоза, которой изобилует мед, и кислород.

Как правило действенные рецепты борьбы с похмельем сочетают оба метода — адсорбцию примесей и стимуляцию обмена веществ.

Изменение клеток мозга

Алкоголь действует на нейроны, вызывая эйфорию, а кроме того, служит как бы наркотизирующим клетки средством. Организм — удивительный инструмент, стремящийся к равновесию, может приспособиться ктакому вторжению и сгладить последствия. Мозг сопротивляется действию депрессантов, изменяя клеточную облочку. Каков же результат? После того как мозг освободился от алкоголя, приспособившееся (ставшие более чуствительными) клетки некоторое время остаются в этом состоянии и не могут нормально функционировать. А мы испытываем повышенную чувствительность — возбудимость. Вот почему наутро после хорошей выпивки свет кажется невыносимо ярким, а звук громким.

Избавиться от этого на удивление легко — пусть ваш мозг возвращается в нормальное, не вызванное воздействием алкоголя, состояние постепенно. Выпейте немного. Небольшая доза алкоголя позволит нервным клеткам безболезненно пройти этот путь.

Изменение количества влаги и некоторых веществ

Алкоголь — дегидрант, иначе говоря — вещество, вытягивающее влагу из организма. Кроме того, он и мочегонное средство. Алкоголь понижает содержание в крови ряда важных элементов, например магния, который он заставляет перемещаться из крови в недоступные для обмена места. Также обстоит дело с кальцием (недаром ассирийцы лечились от похмелья толчеными клювами ласточек) и калием — недостаток этого элемента, в изобилии содержащегося в апельсинах и помидорах, может вызвать дрожь. Алкоголь вымывает витамины В1, В6 и С. Поэтому желательно подкармливать этими веществами организм до, во время и после приема алкоголя. А коли в суете об этом забыли — то, во всяком случае, наутро. Пиво и подобные ему напитки потому и служат хорошим средством от похмелья, что они богаты витаминами.

Каждую ночь часть времени, которое вы отдаете сну, обычно приходится на сновидения. Такой сон, называемый учеными быстрым, случается за ночь четыре-пять раз, причем каждый период быстрого сна (БС) длится двадцать — тридцать минут. БС очень важен. Проведенные исследования показали, что если человека будить каждый раз, когда он входит в стадию БС, и тем самым лишить его сновидений, то через три дня он превратится в одержимого бредом психопата.

По не вполне ясным причинам алкоголь препятствует БС. Вот почему человек, заснувший в пьяном состоянии, проснется на следующий день рано, не сможет опять уснуть и весь день будет усталым и раздраженным. При тяжелых запоях реакция на недостаток БС может проявиться спустя некоторое время после того, как человек бросил пить. Лишенный БС организм ищет выход в снах и наяву — хорошо известных галлюцинациях с розовыми слонами и прочими фантастическим образами. Сохранить быстрый сон поможет умеренность и забота о том, чтобы подготовить организм к приему и включению алкоголя в обменные процессы.

Отличительные приметы действенных средств

Эти общие замечания позволят понять, как действует почти любое средство от похмелья. Например, катание голым по снегу позволяет усилить кровообращение и увеличить количество вдыхаемого кислорода, активизируя тем самым обмен алкоголя, ацетальдегида и ацетата. Тот же результат — половой акт. С другой стороны мы сможем распознать и ошибочные рецепты. Анальгетик облегчит головную боль, но не устранит причину — только спрячет её поглубже, подобно тому как препараты печени не воссаздут повреженныйц орган, а лишь пополнят запас витаминов. Острая пряная пища лишь уменьшит неприятное ощущение во рту. Однако некоторые старые средства — например, бикорбонат натрия, или питьевая сода, — нейтрализуют ацетат.

Относитесь к выпивке серьезно. Вы принимаете внутрь враждебное организму вещество, составные части которго ядовиты. Хорошенько приготовьтесь, получите удовольствие, но потом как следует очистите и восстановите эту поразительную систему — ваш организм.

Похмелье складывается из четырех основных недугов, каждый из которых требует лечения:

  • присутствие в организме ядовитых веществ;

  • ненормальное состояние клеток мозга;

  • потеря необходимых минеральных элементов и витаминов;

  • потеря БС.

Средство от первого — избавиться от ядов, либо поймав их в ловушку, либо включив в обмен веществ.

Средство от второго — плавно привести нервные клетки в нормальное состояние, пользуясь разумно выбранными дозами алкоголя как буфером.

Средство от третьего — возобновить нужные запасы.

Средство от четвертого — подготовить организм для эффективного обмена веществ умеренным употреблением алкоголя и крепким сном следующей ночью.

Таблицы, которые помогут вам оценить действие спиртного на ваш организм

В статье использовались материалы с сайтов:

«

Помогла статья? Оцените её
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars
Загрузка...
Добавить комментарий